邓付星胡成欢翻译马新华校对

摘要：

背景：颅内出血(ICH)是静脉-静脉体外膜肺氧合(VV-ECMO)患者的严重并发症，死亡率高。尚不清楚ICH可能是ECMO的结果，还是潜在疾病的结果。

目的：我们首先旨在评估VVECMO开始时和过程中脑出血的发生率及其相关死亡率。第二个目的是确定可以预测严重呼吸衰竭患者脑出血发展的临床和实验室方法。

方法：数据收集自年1月至年12月在一个三级中心接受VV-ECMO治疗的名患者，并根据单一方案进行治疗。只有例患者在ECMO开始后24小时内进行了脑部CT检查以供分析。

结果：VV-ECMO开始时和病程中(中位数9天)脑出血的患病率和发生率分别为10.7%(16/)和5.2%(7/)。血小板减少和肌酐清除率降低与入院时脑出血风险增加独立相关；优势比[95%CI]：22.6[2.6-99.5]和10.8[5.6-16.2]。入院时有脑出血患者30天(非天)死亡率显著高于无脑出血患者(分别为37.5%(6/16)比16.4%(22/)、p=0.03和43.7%(7/16)比26.3%(35/)、p=0.15)。

结论：在VV-ECMO开始时，CrCL减少和血小板减少与脑出血相关。开始时ICH的发生率较高，表明它与潜在肺损伤的严重程度的关系比与VV-ECMO本身的关系更密切。VV-ECMO启动时的ICH与早期死亡率相关。

简介

静脉-静脉体外膜氧合(VV-ECMO)越来越多地用于为严重呼吸衰竭患者提供潜在的肺支持拯救。尽管VV-ECMO的经验不断增加和最近的技术改进，接受VV-ECMO的患者的发病率和死亡率仍然很高，但在中心、患者亚组和潜在疾病病理之间差异很大。接受VV-ECMO治疗的患者的预后不仅受到与VV-ECMO无关的因素(例如，疾病类型和严重程度、其他器官支持)的影响，而且还受到VVECMO本身引起的并发症的影响。随着离心泵、低阻力聚甲基戊烯膜和现代肝素涂层表面的引入，VV-ECMO的机械并发症已经减少。医疗并发症现在更常见，包括出血或血栓栓塞，导致血管和神经并发症以及肢体缺血。更好地了解导致VV-ECMO并发症和影响结果的因素将有助于发展更安全的治疗并改善结果。

VV-ECMO的出血和血栓并发症现在是发病率和死亡率的主要原因。据报道，颅内出血(ICH)的发病率从5%到19%不等，是主要致命的并发症。年体外生命支持组织(ELSO)登记的数据显示，出血是VV-ECMO治疗的主要并发症。具体地说，脑出血的发病率为3.9%，而存活率仅为20%。这在年8月的国际ELSO总结中得到了证实，其中ICH的VV-ECMO发病率为3.6%，存活率为21%。系统回顾发现VV-ECMO患者有类似的颅内出血率(5%)。然而，这些估计的VV-ECMO中脑出血的发生率主要是基于回顾性研究，没有前瞻性的精心设计的调查来评估脑出血的真实发生率、发生的时间和导致其发展的一致因素。值得注意的是，登记数据没有区分在ECMO期间发生的ICH和可能在ECMO之前开始的ICH。

静脉血栓栓塞(VTE)和缺血性卒中是接受ECMO治疗的患者中常见的血栓并发症。在回顾性研究中，静脉血栓栓塞的诊断率高达10%，当常规进行拔管后静脉多普勒超声检查时，诊断率高达18%。ELSO的总结报告指出，接受VV-ECMO治疗的患者缺血性中风的发生率为1.7%，生存率为31.8%，与ICH一样差。

VV-ECMO患者出血和血栓形成的原因可能是多因素的。关于ICH，可以确定一些因素。首先，需要VVECMO支持的患者患有感染和全身性炎症，这会促进弥散性血管内凝血(DIC)，从而导致出血和血栓形成。

其次，为了保持循环通畅并将血栓栓塞并发症降至最低，使用了抗凝，增加了出血的风险。VV-ECMO的最佳抗凝策略尚不清楚，但这些患者发生脑出血的频率表明，进一步了解VV-ECMO期间止血和血栓形成的微妙平衡对于为这些危重患者提供优化的抗凝策略至关重要。

第三，强迫血液在高凝状态下通过VV-ECMO回路会导致获得性血管性血友病综合征(AVWS)、血小板减少和由于血小板表面受体丢失而导致的血小板功能障碍。最近的一项研究表明，体外循环患者(静脉-动脉和静脉-体外循环)血小板表面受体糖蛋白(GP)Ib、α和GPVI的丢失可能导致血小板黏附和活化丧失，限制高凝变或病理条件下止血栓的形成。

同时，暴露在ECMO回路的外部表面可能会导致血栓形成的倾向，导致因子XII和随后凝血酶生成的接触途径被激活。在接受VV-ECMO或VA-ECMO的患者中，这种现象的影响尚未被研究。

关于接受ECMO治疗的患者发生脑出血的时间，已发表的数据并不一致。虽然一些研究报道脑出血经常发生在ECMO开始后的前24小时或几天内，但另一些研究发现ECMO的持续时间是ICH的独立预测因子。此外，中心间脑出血发生率的差异可能源于接受ECMO的患者不同的抗凝措施。因此，评估单个ECMO中心内ICH和其他出血和血栓并发症的发生率，以确定导致其发展的因素，并通过解决可改变的危险因素来改善随后的结果将是有价值的。这项回顾性队列研究的目的是(1)评估VV-ECMO开始和过程中脑出血的发生率及其相关死亡率；(2)确定可预测严重呼吸衰竭患者发生脑出血的临床和实验室措施。

患者与方法

这是一项在英国三级ECMO转诊中心进行的回顾性单中心观察队列研究。这项研究得到了研究伦理委员会和当地研发办公室的批准(参考号：17/LO/)。这项研究的潜在合格患者是从TrustVV-ECMO数据库中确定的。收集了所有≥16岁连续接受治疗的位患者的患者人口统计数据、放射学、实验室和临床数据，这些患者在5年内(年1月至年12月)接受了严重呼吸衰竭的治疗。患者在满足英国国家呼吸ECMO标准时接受VVECMO：肺损伤评分为3分或更高；常规机械通气少于7天；以及治疗医生认为呼吸衰竭是可逆的原因，且患者不受持续生命维持治疗的限制。只有那些在ECMO开始后24小时内进行脑部CT检查的患者(n=)被纳入作进一步分析(未入院的患者或有记录的创伤性脑出血患者被排除在外)。

我们的标准做法是在VV-ECMO启动时预先给予25-50IU/kg的普通肝素(最大单位)预插管，然后将患者转到ECMO单元，在给予进一步剂量的肝素之前进行非增强CT脑部检查以排除脑出血。肝素的初始剂量由高级专科医生根据血小板计数、凝血时间和感知的出血风险确定。如果随后检测到脑出血，则不再给予进一步的肝素，通常的做法是进行间歇性CT检查以监测病情进展，并早期进行镇静以便于神经学评估。

如果CT表现改善，通常在超过7-10天后，要谨慎地重新使用肝素。对无脑出血的患者给予普通肝素(UFH)输注，使活化的部分凝血活酶时间(APTT)维持在50-60秒或抗Xa：0.2-0.3U/ml之间，所有患者均测定APTT和抗-Xa，当判断有差异时，继续使用抗-Xa监测。在有出血并发症的患者中，肝素被减少(轻微出血)或暂时停止(大出血/脑出血)。这项研究的基线特征包括名患者，如表1所示。颅内出血被定义为经两位独立的专家放射科医生证实的任何提示CT头部出血的肉眼可察觉的改变。入院时CT表现与卒中相一致，随后出血转化的证据不被认为是脑出血。根据国际止血和血栓小组委员会(ISTHSSC)的建议定义大出血和临床相关的非大出血。血栓发作被定义为通过标准多普勒超声或CT扫描确定的客观识别事件。

从ECMO医院获得VV-ECMO开始时的相关临床信息和实验室检查结果。VV-ECMO启动后的临床和实验室数据均可获得，并取自患者记录和电子数据库。

实验室化验

静脉血按9：1(美国富兰克林湖BectonDickinson公司VacutainerPlus)加入0.M柠檬酸钠中，室温下G离心10min，采集后1h内处理。使用显色LiquidantiXa分析(Werfen，Warrington，Chesshire，UK)和使用SynthASil(HemosIL?，Werfen，Warrington，Chesshire，UK)对同一样本进行抗Xa和APTT测量，使用ACLTOP分析仪(Werfen，Warrington，Chesshire，UK)。作为患者管理的一部分，这些测试在处理后立即执行。医院内抗Xa(抗Xa)显色试验的比较，APTT50-60秒相当于推荐的0.2-0.3IU/mL的抗Xa治疗范围(APTT60-秒对应0.3-0.7IU/mL的抗Xa)。使用FIB-CXL试剂盒(英国柴郡沃灵顿Werfen)对ACLTOP进行克劳斯纤维蛋白原水平测定。批内和批间变异系数分别为APTT2.7%和3.0%，抗Xa4.0%和6.2%，克劳斯纤维蛋白原8.0%和7.3%。在BeckmanAU分析仪(BeckmanCoulter，HighWy

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